Blockade of β2-Adrenergic Receptor Reduces Inflammation and Oxidative Stress in Clear Cell Renal Cell Carcinoma

El síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) es una enfermedad cancerosa hereditaria rara en la que la ausencia de proteína VHL desencadena el desarrollo de tumores multisistémicos, como hemangioblastomas capilares retinianos (HCR), hemangioblastomas del SNC (SNC-HB) y carcinoma de células renales de células claras (ccRCC). Dado que las terapias estándar en VHL han mostrado una respuesta limitada, dejando a la cirugía como el único tratamiento posible, la orientación del receptor β2-adrenérgico (ADRB2) ha demostrado beneficios terapéuticos antitumorales en VHL-HBs retinianos (ensayo clínico), VHL-HBs SNC y VHL-ccRCC (in vitro e in vivo). En el presente estudio, queríamos profundizar en los efectos de los bloqueadores ADRB2, propranolol e ICI-118,551, en dos aspectos principales de la progresión del cáncer: (i) los cambios en la respuesta inflamatoria de las células ccRCC; y (ii) la modulación sobre el efecto Warburg (metabolismo glicolítico), en concreto, sobre la expresión de genes implicados en el equilibrio y niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) celulares. En consecuencia, se llevaron a cabo estudios in vitro con células primarias VHL-ccRCC y 786-O que midieron los niveles de ROS, la expresión de ROS de enzimas desintoxicantes y la expresión de objetivos p65/NF-κB mediante RT-PCR. Además, se realizaron análisis histológicos de muestras de ccRCC de xenoinjertos de ratones heterotópicos. Los resultados obtenidos muestran que el bloqueo de ADRB2 en células ccRCC reduce el nivel de estrés oxidativo y estabiliza la respuesta inflamatoria. Por lo tanto, estos datos respaldan aún más la idea de apuntar a ADRB2 como una estrategia prometedora para el tratamiento de VHL y otros tumores que no son VHL.

Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome is a rare inherited cancer disease where the lack of VHL protein triggers the development of multisystemic tumors such us retinal hemangioblastomas (HBs), CNS-HBs, and clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Since standard therapies in VHL have shown limited response, leaving surgery as the only possible treatment, targeting of the β2-adrenergic receptor (ADRB2) has shown therapeutic antitumor benefits on VHL-retinal HBs (clinical trial), VHL-CNS HBs, and VHL-ccRCC (in vitro and in vivo). In the present study, we wanted to look deep into the effects of the ADRB2 blockers propranolol and ICI-118,551 on two main aspects of cancer progression: (i) the changes on the inflammatory response of ccRCC cells; and (ii) the modulation on the Warburg effect (glycolytic metabolism), concretely, on the expression of genes involved in the cell reactive oxygen species (ROS) balance and levels. Accordingly, in vitro studies with primary VHL-ccRCC and 786-O cells measuring ROS levels, ROS-expression of detoxifying enzymes, and the expression of p65/NF-κB targets by RT-PCR were carried out. Furthermore, histological analyses of ccRCC samples from heterotopic mouse xenografts were performed. The obtained results show that ADRB2 blockade in ccRCC cells reduces the level of oxidative stress and stabilizes the inflammatory response. Thus, these data further support the idea of targeting ADRB2 as a promising strategy for the treatment of VHL and other non-VHL tumors.